Прокинетики классификация

Прокинетики классификация

Вещества, стимулирующие моторную активность ЖКТ, называют прокинетиками. Одни из них неизбирательно усиливают лишь сокращение гладких мышц, другие — стимулируют специфическую моторную функцию, например, мигрирующий моторный комплекс. Следовательно, прокинетики – это фармакологические препараты, которые на разных уровнях и с помощью различных механизмов изменяют пропульсивную активность ЖКТ и ускоряют транзит пищевого болюса по нему.

Фармакодинамика прокинетиков

По механизму действия, существующие прокинетики можно разделить на следующие группы (рис.9):

1. Агонисты холинергических рецепторов (неостигмин, бетанекол).

2. Блокаторы допаминовых рецепторов:

а) неселективные (метоклопрамид);

б) селективные 1-го поколения (домперидон);

в) селективные 2-го поколения (итоприда гидрохлорид).

3. Агонисты 5НТ4-рецепторов (цизаприд, тегасерод, мозаприд).

4. Макролиды (эритромицин).

5. Препараты, взаимодействующие с 5НТ3-рецепторами (ондасетрон, гранисетрон, трописетрон, алосетрон, силансетрон).

6. Гормональные пептиды (октреотид, леупролида ацетат).

7. Агонисты каппа-рецепторов (федотозин).

8. Антагонисты рецепторов к холецистокинину.

9. Антагонисты опиатных рецепторов.

10. Агонисты опиатных рецепторов (тримебутин).

Антагонисты допамина могут в различной степени усиливать моторику всего ЖКТ и являются наиболее распространенными прокинетиками. Метоклопрамид – неселективный блокатор дофамина центрального (в хеморецепторной триггерной зоне ствола головного мозга) и периферического действия. Подавляются рвотный рефлекс, тошнота, икота; повышается тонус нижнего сфинктера пищевода с одновременным расслаблением привратникового жома, что способствует уменьшению внутрижелудочного давления и предотвращению гастро-эзофагального рефлюкса.

 

 

Рис. 9. Фармакодинамика прокинетиков.

 

 

Домперидон – это периферически действующий селективный антагонист допамина, блокирующий допаминовые (DA) рецепторы, локализованные в стенке желудка и ДПК. Домперидон повышает тонус нижнего сфинктера пищевода, усиливает сократительную способность желудка, улучшает координированность сокращений антрального отдела желудка и ДПК, предупреждает возникновение дуоденогастрального рефлюкса, оказывает небольшой терапевтический эффект при нарушениях моторики тонкого и толстого кишечника. В отличие от метоклопрамида, он почти не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает нежелательных центральных побочных реакций.

Новый прокинетик с комбинированным механизмом действия итоприда гидрохлорид является одновременно антагонистом допаминовых рецептров и блокатором ацетилхолинэестеразы. Препарат активирует высвобождение ацетилхолина и препятствует его деградации.

Прокинетики из группы агонистов 5НТ4-рецепторов, способствующие освобождению АХ за счет активации серотониновых рецепторов (5НТ4-рецепторов), расположенных в нервных окончаниях холинергических интернейронов и моторных нейронов мышечной оболочки желудка и кишечника, цизаприд и тегасерод, первоначально продемонстрировавшие хороший клинический эффект, в настоящее время отозваны с фармацевтического рынка из-за выявленного при их применении повышенного риска возникновения серьезных побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы.

Препараты других групп, обладающие прокинетической активностью, находятся в стадии интенсивного изучения, многоцентровых испытаний, либо их применение представляет, в основном, исторический интерес.

Одним из первых модуляторов серотониновых рецепторов (антагонисты 5НТ3-рецепторов и агонисты 5НТ4-рецепторов) является препарат трописетрон, который на длительный период повышает давление нижнего сфинктера пищевода. Антагонисты 5НТ3-рецепторов (ондасетрон, гранисетрон, алосетрон, силансетрон) ускоряют эвакуацию пищи из желудка. В толстой кишке антагонисты 5НТ3-рецепторов увеличивают продолжительность транзита содержимого, уменьшают тонический компонент гастроколитического ответа на введение пищи, нормализуют тонус толстой кишки у больных с карциноидной диареей. В клиническом отношении антагонисты 5НТ3-рецепторов эффективны при лечении больных с синдромом раздраженной кишки с доминирующей диареей.

Агонисты холинергических рецепторов бетанекол и неостигмин – холиномиметики, стимулирующие секрецию HCl и выработку слюны. При этом они не являются прокинетиками в истинном смысле этого слова, так как, стимулируя сокращение желудка, они не способны координировать моторику желудка и кишечника и не обладают свойством ускорять продвижение пищи по желудку. Серьезным фактором, ограничивающим их применение, является возникновение побочных холинергических эффектов у 15–20% пациентов в виде гиперсаливации, брадикардии, тошноты, бронхоспазма и др. Однако бетанекол обладает интересной особенностью: он потенцирует терапевтический эффект метоклопрамида у пациентов, у которых в силу особенностей метаболизма, он недостаточно выражен. В настоящее время в качестве прокинетических средств препараты этой группы почти не применяют и потому они представляют интерес лишь в историческом плане.

Макролиды. Эритромицин и другие 14членные макролиды конкурентно ингибируют связывание мотилина с его рецепторами на гладких мышцах желудка и ДПК и могут действовать как агонисты мотилина. Поскольку мотилиновые рецепторы высокой плотности имеются и на гладких мышцах толстой кишки, стимулируя их, эритромицин значительно ускоряет транзит по правой половине ободочной кишки. Однако он может вызывать тошноту, вздутие живота, боль в надчревной области. Кроме того, для эритромицина, как и для любого другого антибиотика, характерно возникновение аллергических реакций и дисбактериоза кишечника. В последние годы интерес к препаратам этой группы значительно возрос (появились новые макролиды, их прокинетическая эффективность интенсивно изучается), однако перспективы применения их в виде монотерапии нарушений моторной функции ЖКТ пока неясны.

Гормональные пептиды. Одним из представителей этой группы является октреотид – аналог соматостатина. Октреотид эффективен у больных со склеродермией и псевдообструкцией кишечника. Механизм его действия заключается в восстановлении координированной и интенсивной моторной активности кишечника. Второй гормональный препарат – леупролида ацетат (агонист гонадотропин рилизинг гормона) оказывает выраженный клинический эффект у больных с гастропарезом, особенно у женщин в возрасте моложе 45лет, с нарушениями менструального цикла и повышением концентрации прогестерона в сыворотке. Прокинетическая активность этих препаратов изучается.

Антагонисты рецепторов к холецистокинину. Представителями этой группы препаратов являются локсиглумид и проглумид, которые обладают свойством селективно блокировать ССКА – рецепторы к холецистокинину. Эти рецепторы расположены на ацинарных клетках поджелудочной железы и желчного пузыря, гладких мышцах париетальных клеток, нейронах межмышечного сплетения, афферентных волокнах блуждающего нерва. При применении локсиглумида и проглумида в эксперименте отмечено увеличение индекса мотильности в желудке и сигмовидной ободочной кишке, скорости эвакуации пищи из желудка, стимуляция гастроколитического ответа, ингибирование базальной двигательной активности толстой кишки. Однако в качестве прокинетических средств эти препараты в клинике не использовались.

Антагонисты опиатных рецепторов. Опиатные рецепторы расположены в межмышечном нервном сплетении кишечника и также играют важную роль в регуляции эвакуаторно-моторной функции желудка. Небольшая частота побочных реакций и появление новых форм селективных антагонистов опиатных рецепторов для применения внутрь позволяют предполагать, что в будущем они могут иметь большое значение.

Свойства тримебутина реализуются через аффинность к опиатным рецепторам (агонист периферических m-, d- и k-рецепторов). Главный эффект – коррекция нарушенной моторики кишечника путем индукции регуляции спонтанной активности без влияния на нормальную моторику: тримебутин не нарушает время нормального кишечного транзита, но регулирует ненормально низкую или высокую кишечную активность, возвращая время транзита в норму. Основное влияние тримебутин оказывает на нижний отдел ЖКТ, в связи с чем основными показаниями для применения препарата являются: лечение и уменьшение симптомов, ассоциированных с синдромом раздраженного кишечника; постоперативные нарушения моторики кишечника при абдоминальной хирургии с целью ускорения восстановления кишечного транзита.

Сравнительная характеристика фармакологических свойств различных прокинетиков представлена в таблице 13.

Таблица 13. Фармакодинамика прокинетиков

Параметры Метоклопрамид Домперидон Итоприд Цизаприд Мозаприд
Прокинетическое действие ++ ++ ++ ++ ++
Противорвотное действие ++ + +
Удлинение интервала QT +
Механизм действия D2-антагонист 5-НТ4-агонист D2-антагонист   D2-антагонист Ингибитор АЦХ 5-НТ4-агонист 5-НТ4-агонист
Экстрапирамидные эффекты часто редко редко редко редко

Примечание: «-» — эффект отсутствует; «+» — эффект умеренный; «++» эффект выраженный.

 

Фармакокинетика прокинетиков

Некоторые параметры фармакокинетики прокинетиков перечислены в таблице 14.

Таблица 14. Некоторые параметры фармакокинетики прокинетиков

Параметры Метоклопрамид Домперидон
Биодоступность 60-80% 15%
Связь с белками плазмы 90% 90%
T1/2 3-5 ч 7-9 ч
Элиминация Почки — 75-80% Печень – 20% Почки – 33% Печень -66%

Примечание: БД- биодоступность, Т1/2 – период полувыведения.

 

Абсорбция после приема внутрь, натощак — быстрая (прием после еды, сниженная кислотность желудочного сока замедляют и уменьшают абсорбцию).

Высокая биодоступность характерна для метоклопрамида, у домперидона – низкая (эффект «первого прохождения» через печень). Преимущественным путем элиминации для данных ЛС являются почки.

 

Основные показания к применению прокинетиков

· заболевания верхних отделов ЖКТ, сопровождающиеся первичным нарушением двигательной функции (ГЭРБ, гастропарез различного происхождения, в том числе диабетический, послеоперационный, идиопатический, синдром функциональной диспепсии (дисмоторный вариант), рефлюкс гастрит);

· нарушения двигательной функции кишечника (синдром раздраженной кишки);

· кишечные проявления склеродермии и амилоидоза;

· применение прокинетиков в качестве противорвотных средств (например, при тошноте и рвоте, ассоциированных с приемом цитостатиков).

По степени изученности прокинетики можно разделить на две группы:

1. С доказанным эффектом:

– метоклопрамид;

– домперидон;

– цизаприд;

– эритромицин.

2. С предполагаемым эффектом:

– антагонисты 5НТ3— рецепторов и агонисты 5НТ4-рецепторов;

– антагонисты опиатных рецепторов;

– агонисты гонадотропинрилизинг гормона;

– антагонисты рецепторов к холецистокинину.

Побочные эффекты

1. Со стороны пищеварительной системы:

· запор,

· диарея;

· сухость во рту.

2. Со стороны ЦНС:

· чувство усталости,

· сонливость,

· головокружение,

· головная боль,

· депрессия,

· возникновение экстрапирамидных симптомов (спазм лицевой мускулатуры, гиперкинезы, спастическая кривошея);

· в отдельных случаях — явления паркинсонизма.

3. Со стороны эндокринной системы (у метоклопрамида):

· галакторея,

· гиперпролактинемия,

· гинекомастия.

4. Аллергические реакции: редко — кожная сыпь.

Противопоказания

· кровотечения из ЖКТ;

· механическая кишечная непроходимость;

· перфорация желудка или кишечника;

· беременность;

· одновременное применение производных фенотиазина;

· повышенная чувствительность.


.


Источник: mylektsii.ru


Добавить комментарий