Двойное слепое плацебо контролируемое исследование

Двойное слепое плацебо контролируемое исследование

Maintenance N-acetyl cysteine treatment for bipolar disorder: A double-blind randomized placebo controlled trial
Источник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3482580/

N-ацетилцистеин (NAC) является предшественником глутатиона, который, как было показано, обладает антидепрессантной эффективностью в плацебо-контролируемом исследовании. В ходе текущего исследования было проведено исследование влияния NAC на поддержание после восьми недель открытой терапии биполярного расстройства.

Была изучена эффективность двойного слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования 2 г / день NAC в качестве вспомогательного поддерживающего лечения биполярного расстройства. Участники (n = 149) имели оценку рейтинга депрессии депрессии Монтгомери Асберга ≥12 при пробном введении и после восьми недель открытой надписи NAC были рандомизированы в дополнение к NAC или плацебо в дополнение к лечению, как обычно. Участники (в первую очередь амбулаторные) были набраны через государственные и частные услуги и через рекламные объявления в газетах. Время вмешательства в эпизод настроения было основной конечной точкой исследования, а изменения симптомов настроения, функциональности и качества жизни были вторичными.

Существовало значительное снижение симптомов во время восьминедельной открытой фазы лечения NAC. Во время последующей двойной слепой фазы было минимальное дальнейшее изменение результатов, при этом показатели оставались низкими. Следовательно, из этого низкого плато различия между группами не возникали при рецидиве, клиническом функционировании или качестве жизни.

Не было значительных различий между группами в рецидивах или симптоматических результатах на этапе поддерживания испытания; однако эти данные могут быть смущены ограничениями.

Испытание было зарегистрировано в Австралийском реестре клинических испытаний в Новой Зеландии (ACTRN12607000074493).

Биполярное расстройство является рецидивирующей болезнью, когда подавляющее большинство людей испытывают рецидивы на протяжении всей своей жизни. Предотвращение дальнейших эпизодов имеет решающее значение для людей с расстройством, поскольку повторяющиеся эпизоды могут привести к госпитализации, самоубийству и потере функциональности. По-видимому, существует активный процесс нейропрогрессирования, связанный с острыми эпизодами болезни [1]. Поэтому поддержание благосостояния имеет первостепенное значение [2]. Существующие агенты несовершенны, так как многие из них имеют ограничения с точки зрения эффективности или переносимости для долгосрочного лечения. Литий является основой профилактики при биполярном расстройстве, хотя он эффективнее предотвращает маниакальные рецидивы, чем депрессия [3], хотя последние данные свидетельствуют о том, что он более эффективен при профилактике рецидивов, чем вальпроат [4]. Интересно, что литий более эффективен в предотвращении маниакальных рецидивов в отличие от депрессии, тогда как ламотригин более эффективен в профилактике депрессивных эпизодов [3]. Атипичные антипсихотики также обладают техническими свойствами, хотя все, кроме кветиапина, менее эффективны при депрессии, чем мания. Учитывая ограничения этих агентов, полифармация — это обычная процедура, а не исключение [5], и большинство из них имеют значительные проблемы переносимости, которые требуют рутинного мониторинга безопасности [6]. В этом контексте есть предварительные данные из доклинических исследований, что N-ацетилцистеин (NAC) может предотвратить литиевую дисфункцию почек у животных моделей. Это делает его привлекательной вспомогательной терапией как из-за ее потенциальных клинических преимуществ, так и снижения ятрогенных побочных эффектов [7].

Это особенно интересно, поскольку оно согласуется с доказательствами дисрегулярной окислительно-восстановительной биологии при биполярном расстройстве. Данные, подтверждающие это, поступают из пяти основных областей; i) доказательства дисрегулированной окислительной защиты, ii) эффекты окислительного стресса на клеточные компоненты (в частности, липиды, белки и ядерную и митохондриальную ДНК), iii) согласованные структурные доказательства нейропрогрессивных процессов, iv) исследования, показывающие, что установленные методы биполярного расстройства оказывают значительное влияние по окислительным процессам и v) ассоциативные исследования полиморфизмов ключевых генов в пути глутатиона [8]. В частности, глутатион, который является основным эндогенным антиоксидантом в головном мозге, уязвим к истощению и существенно снижается при биполярном расстройстве [9]. NAC обеспечивает L-цистеин, коэффициент ограничения скорости в синтезе глутатиона и тем самым увеличивает центральный и периферический глутатион [10]. Кроме того, NAC модулирует глутамат, обладает противовоспалительными свойствами и усиливает нейрогенез и митохондриальную функцию [11].

Учитывая этот контекст, целью этого исследования было исследование эффективности дополнительного NAC в дополнение к лечению, как обычно, в поддерживающей терапии биполярной депрессии в двойном слепом рандомизированном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании. Первым критерием результата было время вмешательства в эпизод настроения. Вторичные показатели результата включали изменения симптомов настроения, функционирования и качества жизни (QoL). Было выдвинуто предположение, что NAC уменьшит повторение эпизодов на этапе поддерживания расстройства.

Это исследование по содержанию включало участников, прошедших скрининг на предмет наличия депрессии при пробной записи (начало открытой метки) [12]. Все участники получали 2 грамма NAC (1 грамм два раза в день) в течение восьми недель и впоследствии были рандомизированы на продолжение лечения NAC или плацебо в двойном слепом дизайне еще на 24 недели. График оценки показан в дополнительном файле 1. Помимо клинических интервью, некоторые участники предоставили образцы крови для периферического анализа маркеров окислительного стресса, а подгруппа была вовлечена в исследование магнитно-резонансной спектроскопии (данные представлены в другом месте). Чтобы уменьшить смещение обогащения, ответ на NAC на этапе открытой метки не был критерием включения, и все участники перешли к рандомизированной фазе (неделя с 8 по 32 неделю). Методологические подробности и данные открытой фазы исследования представлены в другом месте [13]. Все участники оставались на лечении, как обычно, на протяжении всего судебного разбирательства. Это включало любое фармакологическое или психологическое вмешательство (стабильное в течение по меньшей мере одного месяца согласно критериям включения). Для того чтобы учесть разнообразие настроек лечения и повысить универсальность, потенциальные участники были набраны по различным направлениям, в том числе клиницистам-участникам, газетной рекламе, листовки в общественных местах (включая листовки, размещенные в торговых центрах и центрах сбора патологии) и веб-рекламы на сайтах, связанных с биполярным расстройством, а также направление от частных врачей, включая семейных врачей и специалистов. Испытание было одобрено соответствующими комитетами по исследованиям и этике (Barwon Health, Bendigo Health и Университетом Мельбурна, в штате Виктория, Австралия, Royal North Shore Hospital, Сидней, Австралия и Порту-Аллегре, Бразилия) и проводилось в соответствии с Хельсинки Декларация была пересмотрена в 1989 году. Было проведено предварительное собеседование с потенциальными участниками для получения письменного информированного согласия и оценки критериев включения и исключения, после чего началось надлежащее судебное разбирательство.

Лица, которые дали письменное согласие, были назначены, используя компьютерную рандомизацию блока (в блоках по четыре) [14], к лечению с помощью NAC или плацебо в дополнение к лечению, как обычно, двойным слепым способом. Наблюдали характер и дозу первичной терапии. Человек, создавший график рандомизации, не участвовал ни в одном аспекте интервью участника или анализа данных. Исследователи, клиницисты и статистики были слепы к распределению лечения. Исследование было зарегистрировано в Регистре клинических испытаний Австралии и Новой Зеландии (регистрация № 12607000074493). Испытание было завершено в период с 2007 по 2010 год.

NAC был приобретен у Zambon Fine Chemicals, Брессо, Италия. Чистота составляла 99,8%, как определено высокоэффективной жидкостной хроматографией. Инкапсулирование как NAC, так и идентичных капсул плацебо было выполнено DFC Thompson, Sydney, Australia. Исследуемое лекарственное средство было запечатано в идентичных бутылках, помеченных как пробные лекарства, и оба отпускали и возвращали аптеку, чтобы исследователи не подвергались воздействию содержимого бутылок. Важно отметить, что НАК обладает характерным запахом и поэтому, чтобы снизить риск незакрепления при переходе на двойную слепую фазу, плацебо-капсулы были запылены микрограммами NAC для захвата отчетливого запаха. Участники дополнительно рассматривались отдельно, что сводило к минимуму возможность сравнить опыт.

Чтобы иметь право на участие в исследовании, участники должны были соответствовать критериям DSM-IV для биполярного I-, биполярного II- или биполярного NOS-расстройства, чтобы иметь текущие симптомы депрессии, с оценкой шкалы депрессии Монтгомери Асберг (MADRS) ≥ 12 при вступлении в исследование, имеют возможность согласиться на исследование и соблюдать процедуры обучения, использовать эффективную контрацепцию, если женщина, сексуально активная и детородная возрастная группа и находятся на стабильной терапии, по крайней мере, за четыре недели до рандомизации. Однако участники не должны были принимать лекарства во время набора. Критерии исключения включали лиц с известным или подозреваемым клинически значимым острым системным медицинским расстройством, пожилыми людьми с респираторной недостаточностью, беременными или кормящими женщинами, участниками, принимавшими более 500 мг NAC / день, 200 мкг селена в день или 500 МЕ Витамин Е / день, или у которых была анафилактическая реакция на НАС или какой-либо компонент препарата, или которые были оценены как неспособные соответствовать требованиям информированного согласия или протокола лечения. Критерии отбора включали лиц, которые прекратили принимать свои пробные лекарства в течение семи дней подряд или прекратили эффективную контрацепцию или забеременели. Были отмечены изменения доз существующих лекарств (увеличение или уменьшение дозы) или добавление или удаление агента, и участникам было разрешено продолжить исследование. Кроме того, участники были отозваны из исследования, если они отозвали согласие или разработали неблагоприятные события, которые, как считается, требуют ухода из исследования.

Участники были оценены в начале открытой фазы с использованием Mini International Neuropsychiatric Interview Plus (MINI-Plus) [15]. Время для любого вмешательства для симптомов настроения было основным критерием результата исследования. Указанные вмешательства включали в себя начало нового лечения, психотерапию, госпитализацию или электросудорожную терапию, начало неотложных / незапланированных медицинских контактов для симптомов настроения или отмены или корректировки дозы текущего агента. Чтобы считаться «событием», участники должны были испытать одно из вмешательств непосредственно в связи с наличием нового эпизода настроения. Время проведения встреч с критериями вмешательства само по себе не являлось причиной прекращения судебного разбирательства, и такие лица, которые согласились, продолжали отслеживаться, хотя только первое такое мероприятие использовалось для анализа первичного результата. Изменения в клиническом статусе участников были дополнительно оценены с использованием MADRS [16], шкалы оценки биполярной депрессии (BDRS) [17], шкалы шкалы Young Mania (YMRS) [18], улучшения клинического глобального впечатления (CGI) и шкалы тяжести [19], CGI, модифицированный для использования вещества [20] и биполярного расстройства (CGI BP) [21], Глобальное исследование пациента (PGI) [22], Глобальная оценка функциональной шкалы (GAF) [23], Оценка социальной и профессиональной деятельности Масштаб (SOFAS) [24], потоковая аналитическая оценка продольного интервью от оценки продолжительного интервью (SLICE / LIFE) [25] и диапазона ослабленного функционального инструмента (LIFE RIFT) [26], а также качества жизни и Опросник удовлетворенности (Q-LES-Q) [27]. Приверженность контролировалась независимым фармацевтом, используя подсчет количества возвращенных материалов клинических испытаний. Оценочные шкалы повторялись каждые две недели в течение первых четырех недель, а затем ежемесячно или в день окончания исследования, если участник ушел до окончательного запланированного посещения [см. Дополнительный файл 1]. Неблагоприятные события были сведены в таблицу.

Последний визит этапа открытой метки (неделя 8) служил базой для фазы обслуживания испытания, а конечная точка соответствовала оценке на неделе 32. Все рандомизированные участники, у которых была хотя бы одна оценка после базовой оценки, были включены в Анализ. Анализ проводился консультантом-статистиком, который был слеп к назначению лечения, используя IBM® SPSS® Statistics Version 19 в очищенной и заблокированной базе данных.

Все анализы проводились в соответствии с статистическими принципами Международной конференции по гармонизации E9 (Международная конференция по гармонизации [10]. Предполагая корреляцию оценок после лечения с базовыми измерениями 0,7 и эффектом дозировки, таким как экспериментальное (обычное лечение и NAC) отличается от контролей (обычное лечение и плацебо) на 0,75 стандартных отклонений, мощность поддерживалась выше 90% с 75 испытуемыми в каждой группе. Были изучены различия в двух группах в базовых демографических и клинических характеристиках (неделя 8 при рандомизации) используя независимые выборочные t-тесты и хи-квадратный анализ (χ2). Эти статистические данные были также использованы для сравнения участников, которые были включены / исключены из фазы обслуживания испытания и которые завершили / прекратили вмешательство.

Точный критерий Фишера был использован для определения различий между двумя группами в отношении частоты вмешательств для эпизодов настроения. Оценки Каплана Мейера и критерий рангового теста Мантела-Кокса (χ2) были использованы для оценки различий во времени и вмешательства для эпизода настроения между группами НАК и плацебо (первичный результат). Время до депрессивного эпизода также анализировалось с использованием этих методов (вторичный результат).

Анализ непрерывных вторичных исходных мер включал использование подхода, основанного на множественных эффектах на основе правдоподобия (MMRM). Модель MMRM включала фиксированные, категориальные эффекты взаимодействия группы, посещения и группы за посещением. MMRM включает все доступные данные в каждый момент времени [28] и является предпочтительным подходом для анализа данных клинических испытаний в психиатрии [29]. Ковариационная структура Toeplitiz использовалась для моделирования отношений между наблюдениями в разных случаях. Плановые сопоставления с использованием MMRM проводились для изучения групповых различий в средних изменениях по критериям исхода от базовой линии (неделя 8) до конечной точки (неделя 32). Все испытания лечебных эффектов проводились с использованием двухстороннего альфа-уровня 0,05.

В анализ были включены сто сорок девять человек, отвечающих критериям DSM-IV-TR для биполярного расстройства в структурированном клиническом интервью (MINI-plus) (см. Рис. 1). Большинство участников были женщины со средним возрастом 45,8 лет (SD = 11,4). Большинство из них имели биполярное расстройство I, а средняя продолжительность времени с момента постановки диагноза составляла 10,0 лет (SD = 9,4). В когорте преобладала суицидальность, а употребление табака и алкоголя также было распространено, но использование других веществ, злоупотребляющих наркотиками, было нечастым.

Схема последовательности операций для первичных и вторичных результатов.

Две группы лечения были сходными по большинству демографических (см. Таблицу 1), клиническим и функциональным мерам (см. Таблицу 2), за исключением того, что в группе NAC было значительно больше женщин по сравнению с плацебо, χ2 (1) = 8,85, P = 0,003. Подробное описание базовых характеристик и изменений симптомов в фазе открытой метки было опубликовано ранее [30].

Описательная статистика, отражающая различия между группами NAC и плацебо по демографическим и болезненным характеристикам.

aChi-square, основанный на двух категориях (расстройство Bipolar I по сравнению с другим) из-за небольших размеров клеток;

b Эти вещества используют переменные, относящиеся к статусу при входе на этап технического обслуживания испытания (Неделя 8). c Выводная статистика на основе логарифмических преобразованных данных (плюс константа) из-за крайней положительной асимметрии. Сообщается о неинформативной описательной статистике.

Различия между группами NAC и плацебо по баллам на 8-й неделе (при рандомизации) с точки зрения симптомов и функционирования.

YMRS, шкала оценки Young Mania; MADRS, шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга; BDRS, шкала оценки биполярной депрессии; Клинические глобальные впечатления CGI-BP — биполярное расстройство; GAF, глобальная оценка функционирования; SOFAS, шкала социальной и профессиональной оценки; Q-LES-Q, Опросник качества и удовлетворенности качеством жизни. aИнтерфейсная статистика, основанная на логарифмических преобразованных данных (плюс константа) из-за крайней положительной асимметрии. Сообщается о неинформативной описательной статистике; bИнтерфейсная статистика на основе преобразованных квадратом корневых данных (плюс константа) из-за положительной асимметрии. Сообщается о неинформативной описательной статистике.

Из 149 участников рандомизировано 132 (88,6%) завершили этап открытой метки исследования (см. Рис. 1). Было 121 участник (NAC: 77,6%, n = 59 и плацебо: 84,9%, n = 62), у которых была, по меньшей мере, одна последующая оценка на этапе поддерживания. У участников, у которых не было данных на этапе поддерживания исследования, реже было установлено диагноз биполярного расстройства I (в группу 74,4% (n = 90) было биполярное расстройство I по сравнению с исключенной группой 48,1% (n = 13) имели биполярную I беспорядок), χ2 (1) = 7,18, P = 0,007. Для первичного критерия результата, завершающие этап обслуживания испытания были очерчены на основании либо события и / или завершения всех посещений. Исходя из этих критериев, 67,8% (n = 101) участников имели полные данные для первичной оценки результата для фазы обслуживания испытания.

Существенных различий между двумя группами лечения в отношении показателей завершения по первичной исходной переменной не было (завершение NAC: 79,1%, n = 47, плацебо: 87,1%, n = 54), χ2 (1) = 1,21, P = 0,271. Участники, которые сделали и не получили полных данных для первичного результата, ничем не отличаются в отношении ряда демографических, диагностических и переменных употребления психоактивных веществ. Для полной когорты у заканчивающих были значительно более низкие баллы на LIFE-RIFT (завершающие M = 10,8, SD = 3,9, незавершенные M = 13,0, SD = 3,5, t (119) = 2,33, P = 0,021) и SLICE / LIFE (завершающие M = 16,0, SD = 5,1, незавершенные M = 18,7, SD = 4,7, t (119) = 2,15, P = 0,033) по сравнению с незавершенными.

Тринадцать вмешательств для событий настроения произошли в каждой из двух групп. Не было существенной разницы между двумя группами в общих показателях событий, точнее Фишера, P = 0,531. Среднее время выживания для группы NAC не было значительно больше в группе NAC (199,9 дня, SE = 11,0, 95%, CI (178,2, 221,5)), чем в группе плацебо (177,5 дня, SE = 8,4, 95% ДИ ( 161,0, 194,0)), log rank χ2 (1) = .07, P = 0,795 (см. Рисунок 2A

Время выживания, показывающее время вмешательства в эпизод настроения (A) и время до депрессивного эпизода (B).

Двадцать два (37,3%) участников НАК и 30 (48,4%) в группе плацебо имели депрессивный эпизод, точнее Фишер, Р = 0,147. Хотя среднее время жизни (в днях) для группы NAC (M = 170,2, SE = 12,8, 95%, CI (145,1, 195,39)) было больше, чем у пациентов в группе плацебо (M = 137,4, SE = 10,4, 95%, CI (117,0, 157,7)), разница между группами была незначительной, log rank χ2 (1) = .91, P = .341 (см. Рисунок 2B).

Девять участников имели маниакальный эпизод на этапе поддерживания: два (3,2%) в группе плацебо и семь (11,9%) в группе NAC, точнее Фишера, P = 0,070. Учитывая небольшое количество маниакальных событий, анализ выживаемости не проводился.

В моделях MMRM не было выявлено значительных взаимодействий между пациентами для всех клинических, функциональных и QoL-мер (см. Таблицу 3). Однако обе группы значительно улучшились с течением времени в отношении депрессии (MADRS, BDRS) и функционирования (SOFAS и GAF). Запланированные сравнения, ориентированные на групповые различия в среднем изменении с 8 недель до конечной точки (неделя 32), были незначительными для всех мер (см. Таблицу 4). Кроме того, между групповыми различиями по шкале PGI-I не наблюдалось 32 недель (NAC M = 2,3, SD = 1,2, плацебо M = 2 .5, SD = 1,4), P = 0,451.

Тесты фиксированных эффектов в MMRM для мер психопатологии и функционирования.

YMRS, шкала оценки Young Mania; MADRS, шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга; BDRS, шкала оценки биполярной депрессии; Клинические глобальные впечатления CGI-BP — биполярное расстройство; GAF, глобальная оценка функционирования; SOFAS, шкала социальной и профессиональной оценки; LIFE-RIFT, диапазон ослабленного функционального инструмента; SLICE-LIFE, потоковый продольный интервал Клиническая оценка оценки продолжительного интервью; Q-LES-Q, Опросник качества и удовлетворенности качеством жизни. † Выводная статистика на основе логарифмических преобразованных данных (плюс константа) из-за крайней положительной асимметрии.

Вторичные конечные точки эффективности в течение 32 недель.

YMRS, шкала оценки Young Mania; MADRS, шкала оценки депрессии Монтгомери-Асберга; BDRS, шкала оценки биполярной депрессии; Клинические глобальные впечатления CGI-BP — биполярное расстройство; GAF, глобальная оценка функционирования; SOFAS, шкала социальной и профессиональной оценки; LIFE-RIFT, диапазон ослабленного функционального инструмента; SLICE-LIFE, потоковая продольная интервальная клиническая оценка для оценки продолжительного интервью; Q-LES-Q, Опросник качества и удовлетворенности качеством жизни. aLeast squares означает (стандартная ошибка), полученная от MMRM; b Плановые сопоставления с MMRM, проверяющие разницу в Неделе 8 на Неделю 32 изменения между группами A и B; c Обратите внимание, что оценка здесь выводится без исследования в модели, придется повторно запускать; † Выводная статистика на основе логарифмических преобразованных данных (плюс константа) из-за крайней положительной асимметрии. Сообщается о неинформативной описательной статистике; †† Выводная статистика, основанная на преобразовании квадратного корня из-за положительной асимметрии. Сообщается о неинформативной описательной статистике.

Вышеприведенные анализы были также проведены для подгруппы участников, которые не ответили на NAC на открытой стадии этапов испытания. Неответ был определен как оценка MADRS> 7 в конце открытой фазы метки. Результаты этих дополнительных анализов не отличались от результатов основных анализов.

Несмотря на сильное снижение симптомов на открытой стадии исследования с использованием 2 грамм в день NAC, на этапе поддерживания значительных изменений в клинических, функциональных и QoL-мерах не наблюдалось (см. Рисунок 3 для изменений средних оценок для BDRS как на открытой, так и на поддерживающей фазе испытания). Усовершенствования депрессивных симптомов достигли плато в фазе открытой метки, и симптомы немного изменились с этой очень низкой базы в рандомизированной фазе, так что между групповыми различиями не возникало.

Средние оценки (± SE) для баллов BDRS в группах NAC и плацебо на открытых этажах и этапах обслуживания испытания. BRDS, шкала оценки биполярной депрессии; NAC, N-ацетилцистеин.

Эти результаты не согласуются с нашими предыдущими данными, изучающими NAC при биполярном расстройстве [31]. В 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (n = 75) дополнительный NAC был испытан у участников с биполярным I или II расстройством [32]. В этом исследовании NAC значительно улучшил клинические исходы, особенно депрессию, качество жизни и показатели функционирования, с большими размерами эффекта почти во всех областях. В этом исследовании между групповыми различиями в конечной точке больше не наблюдалось через четыре недели после прекращения лечения. Кроме того, преимущества НАК в других психиатрических расстройствах, включая большое клиническое исследование шизофрении [8] и мелкомасштабные клинические статьи в обсессивно-компульсивном расстройстве [33] и компульсивные расстройства [9,33,34], патологические азартные игры [35 ] и кокаиновой зависимости [36].

NAC меняет модели истощения глутатиона, увеличивая периферические [37] и глутатион мозга [38]. По-видимому, снижается нейрогенез при расстройствах настроения, а антидепрессанты и стабилизаторы настроения усиливают нейрогенез [39]. В этой связи следует отметить, что NAC усиливает нейрогенез нейронных стволовых клеток. NAC способствует выживанию нейронов после травмы и оказывает противовоспалительное действие. В ходе принудительного плавания NAC приводит к значительному снижению неподвижности. Нейрозащитный эффект NAC был предложен эффектами в различных моделях нейродегенеративных заболеваний, и, наконец, НАК, похоже, обращает дисфункцию митохондрий, что согласуется с появляющейся литературой о роли митохондрий в биполярном расстройстве.

Характеристики этого исследования необходимо упомянуть, чтобы контекстуализировать эти результаты. Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое проектирование обеспечивает подходящий форум для оценки эффективности на этапе продолжения. Размер выборки, в то время как достаточный для вторичных результатов, был маргинальным для способности оценивать повторение, которое имело место только в подгруппе участников. Более большой размер выборки и более длинная длина рандомизированной фазы, согласующейся с аналогичными недавними проектами, увеличили бы отношение сигнал / шум в этом отношении. В других исследованиях использовался анализ респондентов для определения преимуществ на этапе обслуживания; эти испытания включают только тех, кто отвечает на этапе открытой метки для анализа фазы обслуживания. Хотя это не априорный анализ, это было исследовано в текущем исследовании без каких-либо изменений в результатах (данные не показаны). Отсутствие значительных ограничений на сопутствующий диагноз отражает степень сопутствующей патологии; аналогичным образом, отсутствие ограничений относительно сопутствующей терапии также повышает обобщаемость данных, равно как и включение биполярных I-, II- и NOS-нарушений.

В заключение было отмечено значительное снижение симптомов во время восьминедельной фазы открытой метки. Во время последующей двойной слепой фазы была очень низкая базовая линия, отражающая улучшение по всем симптоматическим показателям, и это не изменилось значительно в обеих группах. Как следствие, между групповыми различиями не могло возникнуть рецидив, клиническое функционирование и показатели QoL. Это отсутствие работоспособного симптоматического субстрата для появления сигнала в двойной слепой фазе предполагает, что это исследование можно было бы рассматривать как неудавшееся, а не отрицательное исследование. Таким образом, официальная поддерживающая эффективность NAC при биполярном расстройстве остается открытым вопросом.

BDRS: шкала оценки биполярной депрессии; CGI: Клиническое глобальное улучшение; GAF: глобальная оценка функциональной шкалы; LIFE RIFT: диапазон ослабленного функционального инструмента; MADRS: шкала оценки депрессии Монсгомери Åsberg; MMRM: метод повторных мер модели смешанных эффектов; NAC: N-ацетилцистеин; PGI Patient Global Impression; Q-LES-Q: Опросник качества и удовлетворенности качеством жизни; QoL: качество жизни; SLICE-LIFE: Потоковая продольная интервью Клиническая оценка от оценки продолжительного интервью; SOFAS: шкала оценки социальных и профессиональных функций; YMRS: шкала оценки Young Mania.

MB получил грантовую поддержку от NIH, Фонда Саймонса Аутизма, Ракового совета Виктории, Фонда медицинских исследований Стэнли, MBF, NHMRC, Beyond Blue, Фонда медицинских исследований Geelong, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Organon, Novartis, Mayne Pharma и Servier. MB был докладчиком для Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Lundbeck, Merck, Pfizer, Sanofi Synthelabo, Servier, Solvay и Wyeth и служил консультантом Astra Zeneca, Bristol Myers Squibb, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Janssen Cilag, Lundbeck и Servier. AIB является акционером Prana Biotechnology Ltd, Cogstate Ltd и Eucalyptus Pty Ltd. MB и AIB являются соавторами двух предварительных патентов в отношении использования NAC и родственных соединений для психиатрических показаний, присваиваемых Институту психического здоровья. OMD получила грантовую поддержку от Фонда Саймонса Аутизма, Медицинского исследовательского института Стэнли, Лилли, NHMRC и гранта ASBD / Servier. GM получил исследовательскую поддержку от AstraZeneca, Eli Lilly, Organon, Pfizer, Servier и Wyeth; был докладчиком для AstraZeneca, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck, Pfizer, Ranbaxy, Servier и Wyeth; и был консультантом для AstraZeneca, Eli Lilly, Janssen Cilag, Lundbeck и Servier. CG получила грант / исследовательскую поддержку от CNPq, FIPEe HCPA и FAPERGS, а также выступала в качестве докладчика / консультанта для AstraZeneca, Lundbeck, Pfizer, Actelion. IS, SC, CA, KH, KK, KM, SJ не имеют конкурирующих интересов для раскрытия.

МБ участвовал в первоначальном составлении и разработке рукописи, разработке протоколов и контроле за исследованиями. OD отвечала за управление проведением исследования. KK также помогал в управлении исследованием. SC отвечал за ведение статистического анализа для исследования. FK был ведущим исследователем на сайте Бразилии и курировал проект на этом сайте. CG, BF, SJ, KH, KM, CA, IS, HC отвечали за набор участников и интервью участников. AB и SD участвовали в разработке протокола и дизайна исследования. GM был ведущим исследователем на сайте в Сиднее и курировал проект на этом сайте. Все авторы внесли существенный вклад в разработку и разработку окончательной рукописи. Все авторы прочитали и утвердили окончательную рукопись.

Доступ к этой публикации можно получить здесь:

хттп://ввв.биомедцентраль.ком/1741-7015/10/91/препуб

Расписание для оценок на открытой этикетке и этапах обслуживания испытания. В этой таблице представлен график пробных расписаний и сроки рейтинговой шкалы и связанные с ними пробные интервью.

Нажмите здесь для файла

Авторы хотели бы поблагодарить Институт медицинских исследований Стэнли за поддержку этого проекта, а также за NHMRC.



Источник: rupubmed.com


Добавить комментарий