Аторис мнн

Аторис мнн

Наименование: АТОРИС, KRKA

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Аторис содержит активное вещество аторвастатин. Аторвастатин считается селективным конкурентным ингибитором ГМК-КоА-редуктазы — фермента, определяющего скорость преобразования ГМГ-КоA в мевалонат, который считается предшественником стеролов, например ХС. ТГ и ХС в печени встраиваются в молекулы ЛПОНП, поступают в плазму крови и транспортируются в периферические ткани. ЛПНП образуется из ЛПОНП и катаболизируется главным образом путем взаимодействия с высокоаффинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).
Аторвастатин понижает концентрации ХС и липопротеина в плазме крови путем ингибирования ГМК-КоА-редуктазы, а впоследствии — биосинтеза ХС в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизму ЛПНП.
Аторвастатин понижает образование ЛПНП и число частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и стойкое повышение активности ЛПНП-рецепторов в сочетании с благоприятными изменениями качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин хорошо понижает уровень ХС ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, а это группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими средствами.
Кроме влияния на липиды плазмы крови, аторвастатин оказывает другие эффекты, которые усиливают его антиатеросклеротическое воздействие. Он подавляет синтез изопреноидов — веществ, влияющих как факторы роста на пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, уменьшают вязкость плазмы крови и активность некоторых факторов коагуляции и агрегации. Благодаря такому действию он делает лучше гемодинамику и способствует нормализации процессов свертывания крови. Кроме того, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы влияют на метаболизм макрофагов и таким образом подавляют активацию, что понижает риск разрыва атеросклеротических бляшек.
Показано, что аторвастатин понижает концентрации общего ХС (30–46%), ХС ЛПНП (41–61%), аполипопротеина B (34–50%) и ТГ (14–33%), вызывая вариабельное повышение уровня ХС ЛПВП и аполипопротеина А в ходе исследования, в котором изучали дозозависимость его эффекта. Эти результаты согласуются с данными заболевших с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродственными формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом.
Доказано, что снижение уровней общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина B понижает риск сердечно-сосудистых осложнений и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний.
Фармакокинетика. Абсорбция. Аторвастатин быстро абсорбируется после перорального приема и достигает Cmax в плазме крови через 1–2 ч. Уровень поглощения и концентрация аторвастатина в плазме крови зависят от дозировки аторвастатина. Биодоступность аторвастатина в форме таблеток и р-ра составляет 95 и 99% соответственно. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет ≈14%, а системная доступность ингибирующей активности по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе — ≈30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке кишечного тракта и биотрансформацией при первичном прохождении через печень. Прием пищи понижает скорость и степень поглощения лекарства на ≈25 и ≈9% соответственно, что подтверждается уровнем Cmax и AUC. Снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени применения. Концентрация аторвастатина в плазме крови после приема лекарства вечером ниже, чем после приема утром (превышает Cmax и уровень AUC на ≈30%). Несмотря на это, снижение уровня ХС ЛПНП не зависит от времени приема лекарства.
Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет ≈381 л. Связывание с белками плазмы крови составляет >98%. Если значение соотношения эритроциты/плазма крови составляет ≈0,25, это указывает на низкий уровень пенетрации лекарства в эритроциты.
Метаболизм. Аторвастатин в значительной степени метаболизируется, образуя при этом орто- и парагидроксилированные производные и разнообразные продукты β-окисления. In vitro орто- и парагидроксилированные метаболиты проявляют ингибирующую активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентную действию аторвастатина. Ингибирующий результат лекарства в отношении ГМГ-КоА-редуктазы на ≈70% определяется активностью циркулирующих метаболитов. Исследования in vitro подтверждают важность биотрансформации аторвастатина под действием цитохрома P450 3A4. Одновременный прием аторвастатина и эритромицина, ингибитора цитохрома P450 3A4, приводит к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови. Исследования in vitro также подтверждают тот факт, что аторвастатин считается слабым ингибитором цитохрома P450 3A4. При одновременном использовании аторвастатина и терфенадина, который как правило метаболизируется системой цитохрома P450 3A4, концентрация последнего в плазме крови почти не меняется. Таким образом, маловероятно, что использование цитохрома может существенно изменить фармакокинетику других субстратов цитохрома P450 3A4. У животных ортогидроксилированный метаболит подвергается дальнейшей глюкуронизации.
Выделение. Аторвастатин и его метаболиты главным образом выводятся с желчью после печеночной и/или внепеченочной биотрансформации, но не испытывают желудочно-печеночной рециркуляции. Средний T½ аторвастатина у людей составляет ≈14 ч. Ингибирующая активность по отношению к ГМГ-КоА-редуктазе сохраняется в течение 20–30 ч вследствие присутствия активных метаболитов. После перорального приема<2% аторвастатина определяется в моче.
Популяции заболевших
Лица приклонного возраста. Концентрация аторвастатина в плазме крови у здоровых людей приклонного возраста (в возрасте ≥65 лет) выше, чем у более молодых (на ≈40% Cmax и на 30% уровня AUC). В ходе исследования ACCESS изучали эффективность применения лекарства у людей приклонного возраста для достижения NCEP-цели лечения. В исследовании участвовали 1087 пациентов в возрасте <65 лет, 815 в возрасте старше ≥65 лет и 185 — в возрасте >75 лет. Эффективность и безопасность у лиц приклонного возраста не отличались от таковых в общей популяции.
Дети. Сведения о фармакокинетике аторвастатина у детей отсутствуют.
Пол. Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (Cmax выше на ≈20%, а AUC — ниже на 10%). Но эти различия не имеют клинического значения, а гиполипидемическое воздействие лекарства у мужчин и женщин почти одинаково.
Почечная недостаточность. Способ применения и дозировки не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови и на его гиполипидемическое воздействие. Таким образом, нет необходимости корригировать дозу лекарства.
Гемодиализ. Обследование аторвастатина не проводили у пациентов с заболеваниями почек в терминальной стадии. Учитывая то, что препарат активно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может существенно увеличивать клиренс аторвастатина.
Печеночная недостаточность. У заболевших с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина в плазме крови существенно повышена (Cmax — в ≈16 раз, значение AUC — в 11 раз).

Состав и форма выпуска

табл. п/плен. оболочкой 10 мг, № 30, № 90

 Аторвастатин 10 мг

Прочие ингредиенты: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, тальк, спирт поливиниловый, макрогол 3000, титана диоксид (Е171).

№  UA/5302/01/02 от 12.07.2013 до 12.07.2018

табл. п/плен. оболочкой 20 мг, № 30, № 90

 Аторвастатин 20 мг

Прочие ингредиенты: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, тальк, спирт поливиниловый, макрогол 3000, титана диоксид (Е171).

№  UA/5302/01/03 от 12.07.2013 до 12.07.2018

табл. п/плен. оболочкой 30 мг, № 30, № 90

 Аторвастатин 30 мг

№ UA/8671/01/02 от 08.05.2014 до 08.05.2019

табл. п/плен. оболочкой 40 мг, № 30, № 90

 Аторвастатин 40 мг

Прочие ингредиенты: повидон, натрия лаурилсульфат, кальция карбонат, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, кросповидон, магния стеарат, гипромеллоза, макрогол 400, титана диоксид (Е171).

№  UA/8671/01/01 от 12.07.2013 до 12.07.2018

табл. п/плен. оболочкой 60 мг, № 30, № 90

 Аторвастатин 60 мг

№ UA/8671/01/03 от 08.05.2014 до 08.05.2019

табл. п/плен. оболочкой 80 мг, № 30, № 90

 Аторвастатин 80 мг

№ UA/8671/01/04 от 08.05.2014 до 08.05.2019

Показания

гиперхолестеринемия
Первичная гиперхолестеринемия и комбинированная (смешанная) гиперлипидемия. Для лечения пациентов с повышенным уровнем общего ХС, ХС ЛПНП, аполипопротеина B, ТГ, с целью повышения уровня ХС ЛПВП у заболевших с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготная семейная и ненаследственная гиперхолестеринемия), комбинированной (смешанной) гиперлипидемией (Фредриксоновский тип IIа и IIb), повышенным уровнем ТГ в плазме крови (Фредриксоновский тип IV) и заболевших с дисбеталипопротеинемией (Фредриксоновский тип III) как дополнение к диете в случаях, когда диета не обеспечивает надлежащего эффекта.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия. Для снижения уровня общего ХС и ХС ЛПНП у заболевших с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, когда диета и другие немедикаментозные средства не обеспечивают надлежащего эффекта.
Предупреждение (профилактика) сердечно-сосудистых осложнений
Пациентам без клинических проявлений сердечно-сосудистых заболеваний, однако имеющим несколько факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как табакокурение, АГ, сахарный диабет, низкий уровень ХС ЛПВП или наличие в семейном анамнезе сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте, при наличии или отсутствии дислипидемии с целью снижения риска:

  • фатальных проявлений ИБС и нефатального инфаркта миокарда;
  • появления инсульта;
  • появления стенокардии и необходимости выполнения процедур реваскуляризации миокарда.

У пациентов с клиническими симптомами сердечно-сосудистых заболеваний аторвастатин показан для снижения риска:

  • развития нефатального инфаркта миокарда;
  • развития фатального и нефатального инсульта;
  • при проведении процедур реваскуляризации;
  • госпитализации по поводу застойной сердечной недостаточности;
  • появления стенокардии.

Дети в возрасте10–17 лет
Аторис используют для снижения уровня общего ХС, ХС ЛПНП и аполипопротеина B у мальчиков, а также девочек в постменархеальный период, в возрасте 10–17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, даже при условии соблюдения адекватной диеты, если:
а) уровень ХС ЛПНП остается ≥5,0 ммоль/л (190 мг/дл) или
б) уровень ХС ЛПНП остается ≥4,2 ммоль/л (160 мг/дл) и:

  • в семейном анамнезе присутствуют сердечно-сосудистые заболевания в молодом возрасте;
  • у заболевших детей присутствует ≥2 факторов риска появления сердечно-сосудистых заболеваний.

Применение

гиперлипидемия (гетерозиготная семейная и несемейная) и смешанная дислипидемия (тип IIa и IIb по классификации Фредриксона).
Рекомендуемая начальная дозировка аторвастатина составляет 10 или 20 мг 1 раз в сутки. Для пациентов, нуждающихся в значительном снижении уровня ХС ЛПНП (на >45%), терапия может быть начата с дозировки 40 мг 1 раз в сутки. Диапазон доз лекарства находится в пределах от 10 до 80 мг 1 раз в сутки. Препарат возможно принимать в разовой дозе в любые часы независимо от приема пищи. Начальную и поддерживающую дозировки лекарства подбирают индивидуально, в зависимости от цели лечения и клинического ответа. После начала лечения и/или после титрования дозировки лекарства надлежит проконтролировать уровни липидов в течение периода от 2 до 4 нед и соответствующим образом откорригировать дозу.
Гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия у пациентов детского возраста (10–17 лет)
Рекомендуемая начальная дозировка аторвастатина составляет 10 мг/сут; наибольшая рекомендуемая дозировка — 20 мг/сут (дозировки лекарства >20 мг в этой группе пациентов не исследовали). Дозировки лекарства надлежит подбирать индивидуально. Коррекцию дозировки надлежит проводить с интервалом ≥4 нед.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия
Дозировка аторвастатина у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией составляет от 10 до 80 мг/сут. Аторис надлежит использовать как дополнение к другим гиполипидемическим методам лечения (в частности аферез ЛПНП) или если гиполипидемические методы недоступны.
Одновременная гиполипидемическая терапия
Аторис возможно использовать с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов надлежит использовать с осторожностью (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).
Дозирование для пациентов с нарушением функции почек
Заболевания почек не влияют ни на концентрации в плазме крови, ни на снижение уровня ХС ЛПНП при использовании лекарства; следовательно, коррекции дозировки лекарства для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Дозирование для пациентов, принимающих циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеаз
Надлежит избегать лечения препаратом пациентов, принимающих циклоспорин или ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир + ритонавир), или ингибиторы протеазы вируса гепатита C (телапревир). Требуется с осторожностью назначать препарат пациентам с ВИЧ, принимающих лопинавир + ритонавир, и использовать в минимальной дозе. Для пациентов, принимающих кларитромицин, итраконазол, или для лиц с ВИЧ, принимающих комбинации саквинавир + ритонавир, дарунавир + ритонавир, фосампренавир или фосампренавир + ритонавир, терапевтическую дозу лекарства надлежит ограничить дозой в 20 мг, а также предлогается проводить необходимые клинические обследования для обеспечения применения минимальной дозировки лекарства. Для пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита С боцепревир, лечение надлежит ограничить дозой до 40 мг, а также предлогается проведение соответствующих клинических обследований для обеспечения применения минимальной необходимой дозировки лекарства (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Противопоказания

  • гиперчувствительность к какому-либо ингредиенту лекарства;
  • заболевания печени в острой фазе или при стойком повышении (неизвестного генеза) уровней трансаминаз в плазме крови в ≥3 раз;
  • период беременности и кормления грудью, а также женщинам репродуктивного возраста, не применяющим надежных методов контрацепции. Может быть назначен женщинам репродуктивного возраста только тогда, когда способность забеременеть маловероятна и пациентка информирована о потенциальных нежелательных последствиях для плода.

Побочные эффекты

аторвастатин зачастую нормально переносится. Побочные эффекты в большинстве случаев легкой степени тяжести и временные.
Со стороны психики: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и ночные кошмары.
Со стороны иммунной системы: аллергические реакции, анафилаксия (в том числе анафилактический шок).
Метаболические нарушения: гипергликемия, гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия, сахарный диабет.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: расстройство половой функции, импотенция, гинекомастия.
Со стороны нервной системы: головная боль, парестезии, головокружение, гипестезия, дисгевзия, амнезия, периферическая нейропатия.
Со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких, боль в горле и гортани, носовое кровотечение.
Инфекции и инвазии: назофарингит, инфекции мочевых путей.
Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Со стороны органа зрения: нечеткость зрения, нарушение зрения.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: инсульт.
Со стороны органа слуха: шум в ушах, потеря слуха.
Со стороны пищеварительной системы: запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея, рвота, боль в верхней и нижней области живота, отрыжка, панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: гепатит, холестаз, печеночная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: крапивница, кожная сыпь, зуд, алопеция, ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая экссудативную эритему, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, разрыв сухожилия.
Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, боль в спине, боль в шее, слабость мышц, миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендонопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).
Общие нарушения: недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, лихорадка.
Лабораторные показатели: отклонение функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови, наличие лейкоцитов в моче.
Повышение уровня трансаминаз в плазме крови считается дозозависимым.
Повышение уровня креатинкиназы в >10 раз выше показателей нормы отмечали у 0,4% пациентов. У 0,1% этих пациентов возникали боль в мышцах, чувствительность или слабость мышц.
Если развиваются тяжелые побочные эффекты, лечение надлежит прекратить.
Дети в возрасте 10–17 лет
У пациентов, получавших аторвастатин, отмечали побочные реакции, подобные тем, которые возникали у лиц, получавших плацебо. Наиболее распространенными побочными эффектами в обеих группах, не считая причинной связи, были инфекции.
Со стороны нервной системы: головная боль.
Со стороны пищеварительного тракта: боль в животе.
Лабораторные показатели: увеличенный уровень АлАТ, КФК в крови.

Особые указания

воздействие на печень
Аторвастатин надлежит с осторожносьтю назначать пациентам, злоупотребляющим алкоголем или имеющим заболевания печени в анамнезе.
Во время лечения аторвастатином возможно отмечать повышение активности ферментов печени. Такое повышение в большинстве случаев незначительно и не имеет клинического значения, но предлогается контролировать активность ферментов печени перед началом лечения и регулярно во время лечения. Если происходит превышение нормальных уровней АсАТ и/или АлАТ в >3 раза, лечение аторвастатином надлежит прекратить.
Аторвастатин не предлогается женщинам репродуктивного возраста, которые не применяют надежные средства контрацепции. Если во время лечения аторвастатином пациентка решит забеременеть, она должна прекратить прием лекарства не позднее чем за 1 мес до планируемой беременности.
Воздействие на эндокринную систему
Статины влияют на синтез ХС и теоретически могут замедлить секрецию надпочечников и/или полового стероидного гормона. Надлежит соблюдать осторожность при одновременном назначении статинов с лекарствами, которые могут понизить уровень или активность эндогенных стероидных гормонов, таких как кетоконазол, спиронолактон и циметидин.
Геморрагический инсульт
В ходе ретроспективного анализа подтипов инсульта среди пациентов без ИБС и перенесших недавно инсульт или транзиторное нарушение мозгового кровообращения, было больше случаев геморрагического инсульта у заболевших, начавших принимать аторвастатин в дозе 80 мг, по сравнению с теми, кто получал плацебо. Увеличенный риск был особенно заметным у заболевших, которые перенесли геморрагический инсульт или лакунарный инфаркт в начале участия в исследовании. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе соотношение риск/польза от приема аторвастатина в дозе 80 мг не определено, поэтому, прежде чем начать лечение, надлежит внимательно проанализировать потенциальный риск геморрагического инсульта.
Воздействие на скелетные мышцы
Сообщалось о возникновении миалгии у пациентов, принимавших аторвастатин. Под миопатией надлежит понимать боль в мышцах или слабость мышц в сочетании с ростом уровня КФК в 10 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Вероятность появления этого состояния надлежит рассматривать у пациентов с диффузной миалгией, болезненностью или слабостью мышц и/или существенным повышением уровня КФК.
В случаях невыясненной боли или слабости мышц, особенно когда это сопровождается недомоганием и лихорадкой, пациентам предлогается срочно обратиться к врачу. Лечение аторвастатином надлежит прекратить в случаях повышения активности КФК или при диагностированной или подозреваемой миопатии. Риск появления миопатии во время лечения лекарствами этой группы возрастает при одновременном приеме циклоспорина, фибратов, эритромицина, никотиновой кислоты или азольных противогрибковых препаратов. Некоторые из этих препаратов являются ингибиторами метаболизма P450 3A4 и/или транспортировки аторвастатина. CYP 3A4 — это первичный гепатоизофермент, который способствует биотрансформации аторвастатина. Врач должен внимательно взвесить соотношение потенциальная польза/риск одновременного применения аторвастатина и фибратов, эритромицина, иммуносупрессивных препаратов, противогрибковых средств и никотиновой кислоты в гиполипидемических дозах. В течение первых месяцев лечения и в период повышения дозировки препаратов надлежит внимательно следить за состоянием пациентов. Таким образом, требуется назначать более низкую начальную и поддерживающую дозировки аторвастатина при его одновременном использовании с вышеуказанными лекарственными средствами. В таких случаях предлогается периодически проверять уровень КФК, но это не исключает возможности появления тяжелой миопатии. Аторвастатин может вызвать повышение активности КФК.
Как и при использовании других препаратов этого класса, при использовании аторвастатина сообщалось о единичных случаях развития рабдомиолиза и вторичной почечной недостаточности, вызванной миоглобинурией. Лечение аторвастатином нужно временно прекратить у всех пациентов с внезапным тяжелым состоянием, напоминающим миопатию, или при наличии факторов предрасположенности к возникновению вторичной почечной недостаточности, вызванной рабдомиолизом (таких как тяжелые острые инфекционные заболевания, гипотония, обширное оперативное вмешательство, травма, серьезные нарушения обмена веществ, эндокринные нарушения, дисбаланс электролитов, неконтролируемые судороги).
Меры, которые надлежит принять до начала лечения
До начала лечения статинами у пациентов, склонных к развитию рабдомиолиза, надлежит определять уровень клиренса креатинина при:

  • нарушении функции почек;
  • гипотиреозе;
  • наследственных мышечных расстройствах в личном или семейном анамнезе;
  • перенесенных в прошлом случаях токсического влияния статинов или фибратов на мышцы;
  • болезни печени в анамнезе и/или при употреблении алкоголя;
  • для пациентов приклонного возраста (>70 лет) необходимость проведения такого анализа надлежит рассматривать в соответствии с наличием факторов, повышающих риск развития рабдомиолиза;
  • ситуациях, когда вероятно повышение концентрации в плазме крови, таких как взаимодействия (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ), и у особых популяций, включая генетические субпопуляции (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

В таких ситуациях надлежит оценивать соотношение вероятной пользы и риска, который может возникнуть в связи с лечением. Также рекомендовано клиническое наблюдение.
Если уровень КФК существенно повышен (>5 раз ВГН) перед началом лечения, начинать терапию не надлежит.
Определение уровня КФК
Уровень КФК не надлежит измерять после интенсивной физической нагрузки или при наличии другой вероятной причины повышения ее уровня, поскольку это затрудняет интерпретацию результата. Если уровень КФК существенно повышен до начала лечения (>5 раз ВГН), анализ требуется повторить через 5–7 дней для подтверждения результатов.
Меры, которые нужно принять во время лечения

  • Пациентов надлежит просить срочно сообщать о боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если одновременно появляется недомогание или повышение температуры тела.
  • Если появляются такие симптомы во время лечения аторвастатином, надлежит определить у пациента уровень КФК. Если окажется, что этот уровень существенно повышен (>5 раз ВГН), терапию надлежит прекратить.
  • Если симптомы мышечных расстройств тяжелые и приносят ежедневный дискомфорт, даже если уровень КФК повышен до значений ≤5 раз ВГН, надлежит рассмотреть вопрос о прекращении лечения.
  • Если симптомы исчезают, а уровень КФК нормализуется, возможно рассматривать вопрос о возобновлении приема аторвастатина или альтернативного статина в минимальной дозе и под тщательным наблюдением.
  • Надлежит прекратить прием аторвастатина, если возникает клинически значимое повышение уровня КФК (>10 раз ВГН) или если диагностируют или подозревают рабдомиолиз.

Одновременное использование с иными лекарственными лекарствами
Риск развития рабдомиолиза повышается при одновременном использовании аторвастатина с некоторыми лекарственными лекарствами, которые могут увеличить концентрацию аторвастатина в плазме крови. Примерами таких препаратов могут выступать мощные ингибиторы CYP 3A4 или транспортных белков, циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и ингибиторы протеаз ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и др. При одновременном использовании с гемфиброзилом и иными производными фиброевой кислоты, эритромицином, ниацином и эзетимибом также может возрастать риск появления миопатии. Если вероятно, надлежит рассматривать вероятность применения других лекарственных препаратов (не взаимодействующих с аторвастатином) вместо вышеуказанных.
Если нужно проводить одновременное лечение аторвастатином и соответствующими лекарствами, надлежит тщательно взвесить соотношение польза/риск одновременного лечения. Если пациенты принимают лекарственные препараты, повышающие концентрацию аторвастатина в плазме крови, предлогается снижать дозу аторвастатина до минимальной. Кроме того, в случае применения мощных ингибиторов CYP 3A4 надлежит рассмотреть возможность применения аторвастатина в более низкой начальной дозе. Также предлогается проводить надлежащий клинический мониторинг состояния здоровья этих пациентов.
Не надлежит одновременно назначать аторвастатин и фузидиевую кислоту, поэтому стоит рассмотреть возможность временной отмены аторвастатина в период лечения фузидиевой кислотой.
Интерстициальная болезнь легких
Во время лечения некоторыми статинами (особенно во время длительного лечения) описаны исключительные случаи развития интерстициальной болезни легких. К проявлениям этой болезни возможно отнести одышку, непродуктивный кашель и общее ухудшение самочувствия (утомляемость, уменьшение массы тела и лихорадка). В случае появления подозрения, что у пациента развилась интерстициальная болезнь легких, надлежит прекратить лечение статинами.
Особые предостережения относительно вспомогательных веществ
Препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать этот препарат.
Использование в период беременности и кормления грудью
Препарат противопоказан в период беременности. Женщины репродуктивного возраста должны пользоваться эффективными методами контрацепции. Аторвастатин прописывают женщинам репродуктивного возраста только в том случае, когда вероятность забеременеть очень низкая и пациентка информирована о потенциальном риске для плода.
Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью. Неизвестно, экскретируется ли данный препарат в грудное молоко. Поскольку существует потенциальный риск развития побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, женщины, принимающие аторвастатин, должны прекратить кормление грудью.
Дети
Контролируемых клинических исследований аторвастатина у пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте <10 лет не проводили.
Возможность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами
Нет сообщений о влиянии аторвастатина на возможность управлять транспортными средствами и применять технические устройства. Но при использовании лекарства некоторые пациенты могут испытывать головокружение, судороги. Поэтому во время лечения надлежит соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или работе с иными механизмами.

Взаимодействия

воздействие на фармакокинетику аторвастатина лекарственных средств, принимаемых одновременно
Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома P450 3A4 (CYP 3A4). Аторвастатин и метаболиты аторвастатина являются субстратами транспортера OATP1B1. Ингибиторы OATP1B1 (в частности циклоспорин) могут увеличить биодоступность аторвастатина. Одновременное использование 10 мг аторвастатина и циклоспорина (5,2 мг/кг массы тела в сутки) приводит к повышению экспозиции к аторвастатину в 7,7 раза.
Одновременный прием лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP 3A4 или транспортными белками, может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и повышению риска миопатии. Этот риск также может возрасти при одновременном приеме аторвастатина с иными лекарственными средствами, которые могут вызвать развитие миопатии, такими как фибраты, никотиновая кислота или ингибиторы цитохрома P450 3A4 (в частности эритромицин, азольные противогрибковые препараты).
Ингибиторы CYP 3A4
Известно, что мощные ингибиторы CYP 3A4 приводят к значительному повышению концентрации аторвастатина (табл. 1). Надлежит по возможности избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP 3A4 (в частности с циклоспорином, телитромицином, кларитромицином, делавирдином, стирипентолом, кетоконазолом, вориконазолом, итраконазолом, посаконазолом и ингибиторами протеаз ВИЧ, в том числе ритонавиром, лопинавиром, атазанавиром, индинавиром, дарунавиром и др.). Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов с аторвастатином, надлежит рассмотреть способность приема аторвастатина в более низких начальной и максимальной дозах. Также предлогается проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. табл. 1).
Умеренные ингибиторы CYP 3A4 (в частности эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. табл. 1). Одновременное использование эритромицина и статинов сопровождается повышением риска развития миопатии. Исследований взаимодействия лекарственных препаратов для оценки влияния амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводили. Известно, что амиодарон и верапамил подавляют активность CYP 3A4, а следовательно, одновременное назначение этих препаратов с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном использовании аторвастатина и этих умеренных ингибиторов CYP 3A4 надлежит рассмотреть способность назначения аторвастатина в более низких максимальных дозах. Также предлогается проводить клинический мониторинг состояния пациента. После начала лечения ингибитором или после корригирования его дозировки предлогается проводить клинический мониторинг состояния пациента.
Стимуляторы CYP 3A4
Одновременный прием аторвастатина со стимуляторами цитохрома P450 3A (в частности с эфавирензом, рифампицином, зверобоем) может привести к неустойчивому снижению концентраций аторвастатина в плазме крови. Благодаря механизму двойного взаимодействия рифампицина (стимулирование цитохрома P450 3A и ингибирование печеночного переносчика OATP1B1) рекомендован одновременный прием аторвастатина и рифампицина, поскольку прием аторвастатина через большой промежуток времени после применения рифампицина ассоциируется со значительным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови. Но воздействие рифампицина на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестно и при невозможности избежать одновременного приема надлежит внимательно наблюдать за эффективностью лечения пациента.
Ингибиторы переноса
Ингибиторы транспортных белков (в частности циклоспорин) могут увеличить системное воздействие аторвастатина (см. табл. 1). Результат ингибирования печеночных переносчиков на концентрации аторвастатина в клетках печени неизвестен. Если невозможно избежать одновременного приема, предлогается понизить дозу и вести клиническое наблюдение эффективности лечения (см. табл. 1).
Гемфиброзил/производные фиброевой кислоты
Использование только фибратов иногда связывают с осложнениями со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Риск появления этих явлений может повышаться при одновременном использовании производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если запрещено избежать одновременного приема, надлежит использовать аторвастатин в низких дозах, которые дают способность достичь терапевтических целей, а пациента нужно тщательно наблюдать.
Эзетимиб
Использование только эзетимиба связывают с осложнениями со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Поэтому риск появления этих явлений может повышаться при одновременном использовании эзетимиба и аторвастатина. Предлогается должное клиническое наблюдение таких пациентов.
Колестипол
Концентрации в плазме крови аторвастатина и его активных метаболитов были ниже (на ≈25%), когда колестипол принимали одновременно с аторвастатином. Но липидные эффекты были значительнее, когда аторвастатин и колестипол принимали одновременно, чем тогда, когда одно из лекарственных средств принимали отдельно.
Фузидиевая кислота
Исследования взаимодействия с аторвастатином и фузидиевой кислотой не проводили. Как и в случаях с иными статинами, по опыту послерегистрационного одновременного применения аторвастатина и фузидиевой кислоты сообщалось об осложнениях со стороны мышц, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Пациентов надлежит тщательно наблюдать, и может оказаться целесообразным временное прекращение приема аторвастатина.
Эритромицин/кларитромицин
При одновременном использовании аторвастатина и эритромицина (500 мг 4 раза в сутки) или кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки), которые ингибируют цитохром P450 3A4, повышается концентрация аторвастатина в плазме крови.
Ингибиторы протеазы
Вследствие одновременного применения аторвастатина и ингибиторов протеазы, ингибиторов цитохрома P450 3A4, концентрация аторвастатина в плазме крови повышается.
Дилтиазема гидрохлорид
Одновременный прием аторвастатина (40 мг) и дилтиазема (240 мг) сопровождается повышением концентрации аторвастатина в плазме крови.
Циметидин
В результате проведенных исследований признаков взаимодействия аторвастатина и циметидина не выявлено.
Итраконазол
Одновременное использование аторвастатина (20 и 40 мг) и итраконазола (200 мг) сопровождалось повышением показателя AUC аторвастатина.
Грейпфрутовый сок
Содержит ≥1 компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови, особенно при потреблении сока >1,2 л/сут.
Антациды
Одновременное использование аторвастатина перорально и пероральной суспензии антацидного лекарства, содержащего магний и алюминия гидроксид, сопровождается снижением концентрации аторвастатина в плазме крови на ≈35%. При этом гиполипидемическое воздействие аторвастатина остается без изменений.
Антипирин
Вследствие того, что аторвастатин не влияет на фармакокинетику антипирина, способность взаимодействия с иными лекарственными средствами, которые усваиваются теми же цитохромными изоферментами, является маловероятной.
Азитромицин
Одновременное назначение аторвастатина (10 мг 1 раз в сутки) и азитромицина (500 мг 1 раз в сутки) не сопровождалось изменениями концентрации аторвастатина в плазме крови.
Амлодипин
У здоровых лиц одновременное использование 80 мг аторвастатина и 10 мг амлодипина сопровождалось повышением концентрации аторвастатина в плазме крови на ≈18% и не имело клинического значения.
Другие лекарственные средства
Клинические исследования показали, что одновременный прием аторвастатина и гипотензивных препаратов и их использование в ходе эстрогензаместительной терапии не сопровождалось клинически значимыми побочными эффектами. Исследований взаимодействия с иными лекарствами не проводили.
Таблица 1. Воздействие лекарственных средств, принимаемых одновременно, на фармакокинетику аторвастатина

Лекарственное средство, которое принимают одновременно, и режим дозирования Аторвастатин
Дозировка, мг Изменение AUC& Клинические рекомендации
Типранавир 500 мг 2 раза в сутки/ритонавир 200 мг 2 раза в сутки в течение 8 дней (от 14-го до 21-го дня) 40 мг/сут, 10 мг на 20-й день Увеличивается в 9,4 раза В случаях, когда одновременный прием с аторвастатином нужен, не превышать дозировки 10 мг аторвастатина ежедневно. Предлогается клиническое наблюдение этих пациентов
Циклоспорин 5,2 мг/кг/сут, стабильная дозировка 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней Увеличивается в 8,7 раза
Лопинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 20 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Увеличивается в 5,9 раза В случаях, когда одновременный прием с аторвастатином нужен, рекомендованы более низкие поддерживающие дозировки аторвастатина. При дозе аторвастатина >20 мг предлогается клиническое наблюдение этих пациентов
Кларитромицин 500 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней 80 мг 1 раз в сутки в течение 8 дней Увеличивается в 4,4 раза
Саквинавир 400 мг 2 раза в сутки/ритонавир 300 мг 2 раза в сутки — от 5 до 7 дней; на 8-й день увеличить дозу до 400 мг 2 раза в сутки, продолжительность — от 5 до 18 дней, принимать через 30 мин после приема аторвастатина 40 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Увеличивается в 3,9 раза В случаях, когда одновременный прием с аторвастатином нужен, рекомендованы более низкие поддерживающие дозировки аторвастатина. При дозах аторвастатина >40 мг предлогается клиническое наблюдение этих пациентов
Дарунавир 300 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 9 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Увеличивается в 3,3 раза
Итраконазол 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней 40 мг однократно Увеличивается в 3,3 раза
Фосампренавир 700 мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 дней Увеличивается в 2,5 раза
Фосампренавир 1400 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в  сутки в течение 4 дней Увеличивается в 2,3 раза
Нелфинавир 1250 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней 10 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней Увеличивается в 1,7 раза Специфических рекомендаций нет
Грейпфрутовый сок 240 мл 1 раз в сутки* 40 мг однократно Увеличивается на 37% Одновременное потребление большого количества грейпфрутового сока и аторвастатина не предлогается
Дилтиазем 240 мг 1 раз в сутки в течение 28 дней 40 мг однократно Увеличивается на 51% После начала приема или коррекции дозировки дилтиазема предлогается соответствующее клиническое наблюдение таких пациентов
Эритромицин 500 мг, 4 раза в сутки в течение 7 дней 10 мг однократно Увеличивается на 33%** Рекомендуются более низкая наибольшая дозировка и клиническое наблюдение таких пациентов
Амлодипин 10 мг однократно 80 мг однократно Увеличивается на 18% Специфических рекомендаций нет
Циметидин 300 мг 4 раза в сутки в течение 2 нед 10 мг/сут в течение 4 нед Уменьшается на <1%** Специфических рекомендаций нет
Антацидная суспензия гидроксидов магния и алюминия 30 мл 4 раза в сутки в течение 2 нед 10 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед Уменьшается на 35%** Специфических рекомендаций нет
Эфавиренз 600 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней 10 мг/сут в течение 3 дней Уменьшается на 41% Специфических рекомендаций нет
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (одновременный прием) 40 мг однократно Увеличивается на 30% Если одновременного приема запрещено избежать, предлогается одновременный прием аторвастатина и рифампицина при клиническом наблюдении
Рифампицин 600 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (раздельный прием) 40 мг однократно Уменьшается на 80%
Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней 40 мг однократно Увеличивается на 35% Рекомендуются более низкая начальная дозировка и клиническое наблюдение таких пациентов
Фенофибраты 160 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней 40 мг однократно Увеличивается на 3% Рекомендуются более низкая начальная дозировка и клиническое наблюдение таких пациентов

&Данные, представленные как кратное изменение, являются простым отношением показателей для одновременного приема и применения только аторвастатина (то имеется однократный = без изменений). Данные, представленные как изменение в процентах, являются процентной разницей относительно приема только аторвастатина (то имеется 0% = без изменений).
*Содержит ≥1 компонентов, которые ингибируют CYP 3A4 и могут увеличить концентрацию в плазме крови лекарственных средств, которые метаболизируются с помощью CYP 3A4. Потребление 240 мл грейпфрутового сока также приводит к уменьшению AUC активного ортогидроксиметаболита на 20,4%. Большое количество грейпфрутового сока (>1,2 л ежедневно в течение 5 дней) увеличивало AUC аторвастатина в 2,5 раза, а также AUC активных веществ (аторвастатин и метаболиты).
**Общая эквивалентная активность аторвастатина.
Воздействие аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, принимаемых одновременно (табл. 2)
Дигоксин
При одновременном приеме дигоксина во многократных дозах и 10 мг аторвастатина слегка возрастают значения AUC дигоксина. Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением.
Пероральные контрацептивы
Одновременный прием аторвастатина и пероральных контрацептивов приводит к повышению концентрации в плазме норэтиндрона и этинилэстрадиола.
Варфарин
Тем не менее что только в очень нечастых случаях сообщалось о клинически значимом антикоагулянтном эффекте взаимодействия, у пациентов, принимающих антикоагулянты кумаринового ряда, показатель протромбинового времени нужно контролировать до начала приема аторвастатина и довольно часто в течение начального этапа лечения для гарантии того, что не произойдет значительного изменения этого показателя. Как только будет засвидетельствована стабильность показателя протромбинового времени, контрольные анализы возможно проводить с частотой, которую зачастую рекомендуют пациентам, принимающим антикоагулянты кумаринового ряда. Если изменяется дозировка аторвастатина или его прием прекращают, надлежит повторить ту же процедуру. Лечение аторвастатином не связывали с кровотечениями или изменениями показателя протромбинового времени у пациентов, не принимавших кумариновые антикоагулянты.
Таблица 2. Воздействие аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, принимаемых одновременно

Аторвастатин и режим дозирования Лекарственное средство, принимаемое одновременно
Дозировка, мг Изменение AUC& Клинические рекомендации
80 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней Дигоксин 0,25 мг 1 раз в сутки 20 дней Увеличивается на 15% Пациенты, принимающие дигоксин, должны находиться под соответствующим наблюдением
40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней Пероральный контрацептив 1 раз в сутки 2 мес:
норэтиндрон 1 мг
этинилэстрадиол 35 мкг
Увеличивается на 28%
Увеличивается на 19%
Специфических рекомендаций нет
80 мг 1 раз в сутки в течение 15 дней Феназон 600 мг однократно* Увеличивается на 3% Специфических рекомендаций нет

&Данные, представленные как изменение в процентах, являются процентной разницей относительно приема только аторвастатина (то имеется 0% = без изменений).
*Одновременный прием аторвастатина и феназона во многократных дозах оказывал незначительное или вовсе неопределяемое воздействие на клиренс феназона.

Передозировка

специфического лечения при передозировке аторвастатина не существует. В случаях передозировки проводят симптоматическую и поддерживающую терапию в случае необходимости. Надлежит проводить функциональные пробы печени и следить за уровнем КФК в плазме крови. Поскольку аторвастатин экстенсивно связывается с белками плазмы крови, гемодиализ не может значительно увеличить клиренс аторвастатина.

Условия хранения

при температуре не выше 25 °C.



Источник: medprep.info


Добавить комментарий